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这五只克隆猴,不简单(解码·发现)

更新时间: 2019-01-25

吴月辉

  张洪钧说:“通过基因敲除措施获得的第一代模型猴个体间存在遗传背景和基因编辑嵌合率差异,也就是其中有个体的BMAL1并未被完全敲除,所以表现出生物节律紊乱症状的重大程度不一致。”

  生物节律系统在坚持机体内在的生理功效,以及适应环境的变革方面表演着重要角色。生物节律紊乱与睡眠妨碍、神经退行性疾病(如阿尔茨海默病)、精神类疾病、糖尿病以及心血管等疾病密切相关。

  新华社记者 金破旺摄

  新药研发有望减少实验动物用量

  “个体差异大,对实验搅扰就会比较大。”蒲慕明认为,运用基因编辑的细胞进行核移植是批量制备基因修饰猴模型的首选方法。

  如何解决这个问题呢?

  等到半年后小猴们断奶,研究职员开始从多个方面进行观察。他们发明,敲除猴不再按照24小时的周期运动,夜间活动显明增多。此外,这些敲除猴的大多数节律基因表白异样,还有很多与睡眠剥夺、抑郁症以及朽迈等相干的基因上调。

  中国科研团队宣布,通过体细胞克隆技术,成功取得5只BMAL1基因敲除的克隆猴。

  工作人员在给生物节律混乱体细胞克隆猴喂食。

  2015年底,研究团队尝试利用CRISPR/Cas9技术,敲除了猴胚胎中的生物节律核心基因BMAL1,产生了一批生物节律核心基因BMAL1缺失的猕猴。

  但令科研人员没想到的是,当他们在对这个经过编辑携带疾病基因的成年活体猕猴体细胞进行细胞核移植时,效率比假想的要高。

  刘真说:“但这个气象是发生在特定细胞条件下,数目又少,是不是一个普遍法令还有待进一步研究。”

  孙强说:“‘中中’和‘华华’本质上都还属于未经过基因编辑的野生型猴子。而此次这5只BMAL1基因敲除的克隆猴是疾病模型猴,是真正意思上可以广泛被应用的新型高效的动物模型,将为人类重大脑疾病的机理研究、早期诊断与干预以及药物研发带来前所未有的光明前景。”

  仅仅1年之后,这个预言便成为事实。1月23日,中国科学院脑科学与智能技术杰出翻新中心(神经科学研究所)、上海脑科学与类脑研究核心研究团队对外宣布,通过体细胞克隆技术,成功失掉了5只BMAL1基因敲除的克隆猴。这是国际上首次成功构建一批遗传背景一致的生物节律紊乱猕猴模型,象征着克隆基因编辑猴技术由此从实践层面迈向了实践层面,中国正式开启了批量化、标准化创立疾病克隆猴模型的新时期。

  为此,研究团队采集了一只BMAL1基因敲除彻底、且睡眠紊乱症状最明显的猕猴体细胞,通过之前掌握的体细胞克隆技术,成功失掉5只BMAL1基因敲除的克隆猴。

  此次应用体细胞克隆技巧制作脑疾病模型猴,象征着克隆基因编纂猴技能由此从实际层面迈向了实际层面。

  猕猴是国际上常用的一种实验动物,目前,全世界每年对猕猴的应用量高达10万只,重要被用于药物筛选实验。蒲慕明说:“体细胞克隆猴技术让人们在1年内就能制备大批遗传背景相同的模型猴,大大减少了个体差别对试验的烦扰。这样,只有利用很少数目标克隆猴,就可能实现很有效的筛选。”

  国际权威专家评估:“这项研讨首次证实通过体细胞核移植技术能够克隆成年基因修饰猴。这为在短期内生产一批无嵌合体的基因润饰猴供应了一个完美的解决打算。这样的克隆猴模型对人类疾病研究有主要价值。”蒲慕明以为,该结果还有助于缩短药物研发周期,提高药物研发胜利率,解决研发中“卡脖子”的问题。

  核心阅读

  值得一提的是,去年克隆“中中”和“华华”所使用的体细胞来自流产猴胚胎,而这次采用的是成年活体基因编辑猴的体细胞。

  该成果于北京时光1月24日在线发表于中国顶级英文期刊《国家科学评论》。

  “在哺乳动物的大脑中,有一个操纵生物节律的‘起搏器’,就是位于下丘脑的视交叉上核。如果将它损毁,动物的日夜节律就会完整消失。”研究团队成员、神经迷信研究所生物节律与衰老疾病研究组组长张洪钧研究员说,“这个‘起搏器’个别是通过一系列节律基因来调控昼夜节律的,BMAL1便是这些中心节律基因中的一个。”

  2018年1月,当两个体细胞克隆猴宝宝“中中”跟“华华”第一次亮相时,科研人员就曾预言,中国将率先建立起可有效模拟人类疾病的克隆猴模型,既能满足脑疾病和脑高级认知功能研究的迫切需要,又可广泛利用于新药研发。

  研究节律紊乱的幻想动物模型

  雄鸡报晓、蜘蛛深夜结网、向日葵在清晨开放……自然界中的生物大都领有按时间节奏调节自身活动的本领,咱们称之为生物节律,也就是通常所说的生物钟。

  中国科学院神经科学研究所所长、脑科学与智能技术卓越创新中央蒲慕明院士说:“非人灵长类动物在结构和功能活动等很多方面都与人类高度相似,是研究节律紊乱相关疾病机理和诊治手腕比拟理想的动物模型。”

  这是国际上首次成功构建一批遗传背景一致的生物节律紊乱猕猴模型,意味着克隆基因编辑猴技术从理论层面迈向了实践层面。由此,中国开启批量化、标准化创建疾病克隆猴模型的新时代。

  “保护”猴

5只生物节律紊乱体细胞克隆猴。

  蒲慕明表示,鉴于目前克隆技术是制造遗传背景一致的基因编辑猴成本最低、耗时最少的手段,而作为寰球常设唯一把持非人灵长类动物克隆技术的中科院神经科学研究所,有望在未来的神经科学研究中当先一步。

  弥合不同个体间的基因差异

  “克隆”猴

  中科院神经科学研究所供图

  “失眠”猴

  然而,核心节律基因BMAL1敲除猕猴模型还不能作为空想的动物模型。

  基于此,研究团队最终判断,成功构建了世界首批核心节律基因BMAL1敲除猕猴模型。

  张洪钧说:“咱们可能明显看出敲除猴表示出怕人的举动。比喻,当保育员凑近时,它会双手抱住头部,蜷缩在角落里,不敢活动。”

  研究团队成员、神经科学研究所非人灵长类研究平台主任孙强研究员说:“经由检测,这5只小猴的细胞核基因型与核供体细胞完全一致,而线粒体基因型则与卵供体猴截然不同,同时它们的所有基因与生出它们的代孕妈妈则彻底无关,完全合乎克隆动物的鉴定尺度。”

  对民众所高度关注的克隆、基因编辑等技术所波及的伦理问题,蒲慕明表现,这项工作的目的是为进步人类健康、研究脑科学基本问题服务,而且严格按照了国际各项相关协议跟规则,还可能使一些伦理争议得到化解。

  中国科研团队成功构建首批生物节律杂乱体细胞克隆猴模型
  这五只克隆猴,不简单(解码·发现)

  “克隆的成功率与作为核供体的细胞有很大的关系。”研究团队成员、神经科学研究所灵长类生殖工程研究组组长刘真研究员说,通常,细胞和人一样会在成长繁殖的过程中逐步衰老,随着细胞始终破裂,会积累越来越多的DNA渐变,细胞核的品德也会逐渐下降。所以,越年长的猴子,其体细胞活力就越弱,克隆难度就会增大,成功率也可能随之降落。